Состав и форма выпуска
Таблетки — 1 таб.:
- Активные вещества: лизиноприла дигидрат 21.76 мг, что соответствует содержанию лизиноприла 20 мг, амлодипина безилат 13.88 мг, что соответствует содержанию амлодипина 10 мг,
- Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 346 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 12.36 мг, кремния диоксид коллоидный — 2 мг, магния стеарат — 4 мг.
Таблетки 30 штук в инд/упаковке.
Описание лекарственной формы
Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской с двух сторон и риской на одной стороне.
Фармакологическое действие
Гипотензивное.
Фармакокинетика
Лизиноприл:
Всасывание. После приема внутрь лизиноприл всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в среднем на 25%, но абсорбция может варьировать от 6 до 60%. Биодоступность составляет 25%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла.
Распределение. Почти не связывается с белками плазмы крови. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) 90 нг/мл достигается через 6-7 ч. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая.
Метаболизм. Лизиноприл не биотрансформируется в организме.
Выведение. Выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения (Т1/2) составляет 12 ч.
У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и площадь под кривой ‘концентрация-время’ (AUC) в два раза больше, чем у пациентов молодого возраста.
У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены, биодоступность составляет 16%.
У пациентов с почечной недостаточностью концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрацию в плазме крови у здоровых добровольцев, причем отмечается увеличение времени достижения Сmах и увеличение Т1/2 .
Лизиноприл выводится из организма путем гемодиализа.
Амлодипин:
Всасывание. После приема внутрь амплодипин медленно и почти полностью (90%) абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 64-80%. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.
Распределение. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (95%) связывается с белками плазмы крови. Сmахнаблюдается через 6-10 ч. Равновесные концентрации достигаются после 7-8 дней терапии. Средний объем распределения составляет 20 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая — в крови.
Метаболизм. Амплодипин подвергается медленному, по активному метаболизму в печени up и отсутствии значимого эффекта ‘первичного прохождения’. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.
Выведение. После однократного приема Т1/2 -варьирует от 31 до 48 ч, при многократном применении Т1/2 составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% — в неизмененном виде, а 20-25% — через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг).
У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (Т1/2 — 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения. Удлинение Т1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (Т1/2 — до 60 ч). Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. Амплодипин проникает через гематоэнцефалический барьер. При гемодиализе не удаляется.
Лизиноприл+Амлодипин:
Взаимодействие между активными веществами, входящим в состав препарата, маловероятно. AUC, время достижения и величины Сmах, Т1/2 не претерпевают изменений 10 сравнению с показателями каждого отдельно взятого действующего вещества. Приём пищи не влияет на всасываемость активных веществ. Длительная циркуляция в организме обоих действующих веществ делает возможным приём препарата 1 раз в сутки.
Фармакодинамика
Лизиноприл.
Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПCC), артериальное давление (АД), преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевую ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.
Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов ХСН, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.
Начало действия — через 1 ч после приема внутрь. Максимальный антигипертензивный эффект определяется через 6-7 ч и сохраняется в течение 24 ч. При артериальной гипертензии антигипертензивный эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес. При резкой отмене препарата не отмечено выраженное повышение АД.
Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.
Амлодипин.
Производное дигидропиридина — блокатор ‘медленных’ кальциевых каналов, оказывает антиангинальное и антигипертензивное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).
Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда, расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии), предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванной курением). У пациентов стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие стенокардии и ‘ишемической’ депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.
Оказывает длительный дозозависимый антигипертензивный эффект. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 ч (в положении пациента ‘лежа’ и ‘стоя’).
Ортостатическая гипотензия при назначении амлодипина встречается достаточно редко. Не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта — 24 ч.
Лизиноприл+амлодипин.
Сочетание лизиноприла с амлодипином в одном лекарственном препарате позволяет достичь сопоставимый контроль АД и предупредить развитие возможных нежелательных эффектов, вызванных одним из активных веществ. Так, БМКК, непосредственно расширяя артериолы, может приводить к задержке натрия и жидкости в организме, и, следовательно, может активизировать РААС. Ингибитор АПФ блокирует этот процесс.
Клиническая фармакология
Антигипертензивный препарат.
Инструкция
Таблетки препарата принимают внутрь один раз в сутки независимо от времени приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.
Показания к применению
Эссенциальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ, амлодипину, другим производным дигидропиридина и другим компонентам препарата, ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. на фоне применения ингибиторов АПФ, наследственный отек Квинке или идиопатический ангионевротический отек, гемодинамически значимый стеноз аорты или митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала), кардиогенный шок, сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (в течение первых 28 дней), одновременный прием с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2), беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Применение при беременности и детям
Противопоказано.
Побочные действия
Со стороны лимфатической и кроветворной систем: очень редко — лейкопения, нейтропения, угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.
Со стороны сердца: часто — учащенное сердцебиение, нечасто — боль в груди, тахикардия, брадикардия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, обострение симптомов хронической сердечной недостаточности, инфаркт миокарда, очень редко — желудочковая тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, психические расстройства: нечасто — тревога, изменение настроения, повышенная возбудимость, бессонница, нарушения сна, необычные сновидения, депрессия, редко — ажитация, апатия, нарушения психики.
Со стороны нервной системы: часто — сонливость, головная боль, головокружение, нечасто — парестезия, системное головокружение, дисгевзия, судорожные подергивания губ и мышц конечностей, синкопе, тремор, гипестезия, редко — мигрень, спутанность сознания, очень редко — атаксия, периферическая нейропатия, паросмия, амнезия.
Со стороны сосудистой системы: часто — значительное снижение АД, гиперемия, ортостатическая гипотензия, нечасто — синдром Рейно, нарушение мозгового кровообращения, очень редко — васкулит.
Со стороны органа зрения: нечасто — боль в глазах, нарушение аккомодации, диплопия, ксерофтальмия.
Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — шум в ушах.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, нечасто — носовое кровотечение, ринит, диспноэ, редко — одышка, очень редко — синусит, бронхоспазм, эозинофильная пневмония, аллергический альвеолит, дерматологические реакции: нечасто — кожная сыпь, кожный зуд, аллергические реакции, ангионевротический отек (включая язык, голосовые складки, гортань, лицо, губы, конечности), фотосенсибилизация, пурпура, ксеродермия, редко — уртикарная сыпь, дерматит, алопеция, псориаз, очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, вульгарная пузырчатка, ‘холодный’ пот, повышенное потоотделение, псевдолимфома кожи (включающая некоторые или все из следующих симптомов: сыпь, васкулит, миалгия, лихорадка, артралгия или артрит, эозинофилия и лейкоцитоз, повышение титра антинуклеарных антител и скорости оседания эритроцитов, фотосенсибилизация, другие изменения со стороны кожи), изменение цвета кожи.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе, нечасто — жажда, сухость слизистой оболочки полости рта, расстройство пищеварения, запор, диспепсия, анорексия, редко — повышение аппетита, очень редко — гастрит, панкреатит, гиперплазия десен, ангионевротический отек кишечника.
Со стороны питания и метаболизма: очень редко — гипогликемия, гипергликемия.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — холестатическая желтуха, желтуха, гепатит, холестаз, печеночная недостаточность.
Со стороны иммунной системы: очень редко — гиперчувствительность, васкулит, увеличение титра антинуклеарных антител.
Со стороны костной системы и соединительных тканей: нечасто — боль в спине, миалгия, артралгия, артроз, судороги в мышцах, редко — артрит, миастения.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек, нечасто — никтурия, расстройство и/или увеличение частоты мочеиспускания, редко — уремия, острая почечная недостаточность, очень редко — анурия, олигурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — гинекомастия, импотенция, системные и местные реакции: часто — периферические отеки, повышенная утомляемость, нечасто — астения, боль в груди, недомогание, лабораторные показатели: нечасто — увеличение или снижение веса тела, гиперкалиемия, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, активности печеночных ферментов, редко — гипербилирубинемия, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, эритропения, гипонатриемия.
Лекарственное взаимодействие
- При одновременном применении Экламиза: эплеренон, спиронолактон, амилорид, триамтерен и другие калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки и заменители соли, лекарственные средства, способствующие повышению содержания калия в сыворотке крови (включая гепарин): повышают риск развития гиперкалиемии, особенно при почечной недостаточности и других нарушениях функции почек в анамнезе пациентов,
- Диуретики, другие гипотензивные средства: могут значительно усилить антигипертензивный эффект Экламиза,
- Трициклические антидепрессанты, препараты для общей анестезии, антипсихотические средства, наркотические анальгетики: могут вызвать значительное понижение АД, повышают риск ортостатической гипотензии,
- Этанол: усиливает гипотензивный эффект Экламиза,
- Цитостатики, аллопуринол, прокаинамид, системные глюкокортикостероиды (иммунодепрессанты): повышают риск развития лейкопении,
- Антациды, колестирамин: снижают биодоступность лизиноприла,
- Симпатомиметики: возможно уменьшение антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ,
- Инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь: повышается риск гипогликемии, чаще у пациентов с почечной недостаточностью в течение первой недели терапии,
- Нестероидные противовоспалительные средства, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: длительное их применение в высоких дозах может вызвать снижение гипотензивного действия Экламиза, повышение содержания калия в сыворотке крови и ухудшение функции почек,
- Препараты лития: могут замедлять время своего выведения, повышая риск усиления нейротоксичности,
- Препараты золота (натрия ауротиомалат): могут вызвать развитие комплекса симптомов, включающего тошноту, рвоту, артериальную гипотензию, гиперемию лица,
- Препараты, влияющие на РААС: повышают риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушения функции почек,
- Дантролен: следует избегать его использования,
- Рифампицин, противосудорожные средства (включая карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), препараты зверобоя продырявленного (индукторы изоферментов цитохрома CYP3A4): могут вызывать усиление метаболизма амлодипина в печени, снижая уровень его концентрации в плазме крови,
- Итраконазол, кетоконазол (ингибиторы изоферментов цитохрома CYP3A4): повышают риск побочных эффектов из-за возможного увеличения плазменной концентрации амлодипина,
- Бета-адреноблокаторы — бисопролол, метопролол, карведилол: могут повышать риск развития артериальной гипотензии, вызывать ухудшение течения хронической сердечной недостаточности,
- Баклофен, амифостин, изофлуран, нейролептики: могут усилить гипотензивный эффект Экламиза,
- Тетракозактид, кортикостероиды (глюко- и минералокортикостероиды): вызывают снижение гипотензивного действия препарата,
- Альфа-адреноблокаторы (альфузозин, празозин, доксазозин, теразозин, тамсулозин): усиливают антигипертензивное действие амлодипина и повышают риск ортостатической гипотензии,
- Удлиняющие интервал QT средства (включая прокаинамид, хинидин): возможно значительное удлинение интервала QT,
Дозировка
Рекомендованная начальная доза препарата Экламиз составляет 5 мг амлодипина + 10 мг лизиноприла 1 раз в сутки. При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата Экламиз можно увеличить до максимальной суточной дозы 10 мг амлодипина +20 мг лизиноприла 1 раз в сутки.
Передозировка
Симптомы передозировки Амлодипином: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатацией (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода)..
Симптомы передозировки лизиноприлом: выраженное снижение АД, сухость слизистой оболочки полости рта, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность.
Меры предосторожности
Назначение Экламиза следует производить с учетом результатов лабораторных исследований ОЦК и содержания натрия в плазме крови, особенно у больных, ранее принимавших диуретики. Если показатель ОЦК снижен, рекомендуется провести мероприятия для его восстановления до начала терапии препаратом. Это позволит снизить риск выраженного снижения АД, а при ишемической болезни сердца или цереброваскулярных заболеваниях — риск возникновения инфаркта миокарда или инсульта. Экламиз вызывает расширение сосудов, поэтому его следует с осторожностью назначать при обструкции выходного тракта левого желудочка и стенозе митрального клапана.
Необходимо учитывать возможное транзиторное повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови, особенно у больных с заболеваниями почек в анамнезе.
При определении оптимальной поддерживающей дозы рекомендуется принимать отдельно лизиноприл и амлодипин, контролируя функцию почек. Экламиз показан к применению только в случае, если оптимальная поддерживающая доза амлодипина титрована до 5 мг и 10 мг, лизиноприла — до 10 мг и 20 мг.
Пациентам со сниженной функцией почек применение комбинированного препарата необходимо заменить на монотерапию каждым из компонентов в адекватных дозах. При этом необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности одновременного приема диуретиков или о снижении их дозы.
При появлении симптомов ангионевротического отека прием Экламиза следует прекратить и обратиться немедленно к врачу.
Анафилактические реакции возникают при проведении гемодиализа с использованием полиакрилнитриловых мембран и во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с помощью декстран сульфата у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ. Поэтому в период приема препарата рекомендуется использовать другой вид диализной мембраны для гемодиализа и перед каждой процедурой афереза прием таблеток отменять.
Перед проведением десенсибилизации от осиного/пчелиного яда прием ингибитора АПФ следует отменить.
В случае развития желтухи или повышения активности печеночных ферментов лечение Экламизом следует отменить.
При нарушении функции печени удлиняется T1/2 амлодипина, специальные рекомендации по режиму дозирования для пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют. В таких случаях при назначении препарата следует предварительно оценить пользу и потенциальный риск терапии.
При назначении Экламиза пациентам с заболеваниями соединительной ткани, в период проведения иммуносупрессивной терапии и/или применения аллопуринола или прокаинамида рекомендуется периодически проводить контроль числа лейкоцитов в крови. Больные должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении симптомов инфекционного заболевания.
При проведении дифференциального диагноза кашля следует учесть, что непродуктивный, постоянный кашель может быть вызван лизиноприлом.
Экламиз показан к применению больным сахарным диабетом, бронхиальной астмой и подагрой.
Для снижения риска развития гиперкалиемии при почечной недостаточности, сахарном диабете, острой сердечной недостаточности, дегидратации, метаболическом ацидозе, одновременном приеме калийсберегающих диуретиков или других средств, которые приводят к повышению уровня калия в сыворотке крови, калийсодержащих пищевых добавок и заменителей соли необходимо применение таблеток сопровождаться регулярным контролем содержания калия в сыворотке крови.
При назначении Экламиза пациентам с низким ростом и/или весом тела, выраженным нарушением функции печени необходимо рассмотреть вопрос о понижении начальной дозы. Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами Рекомендации о возможности управления транспортными средствами врач должен дать индивидуально как в начале терапии, так и после установления поддерживающей дозы.
