Состав и форма выпуска
Драже — 1 драже ципротерона ацетат — 2 мг этинилэстрадиол — 0,035 мг вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 31,115 мг, крахмал кукурузный — 18 мг, повидон — 2,1 мг, магния гидросиликат (тальк) — 1,65 мг, магния стеарат — 0,1 мг оболочка: сахароза — 19,371 мг, повидон 700000 — 0,189 мг, макрогол 6000 — 2,148 мг, карбонат кальция — 8,606 мг, магния гидросиликат (тальк) — 4,198 мг, титана диоксид — 0,274 мг, глицерол — 0,137 мг, воск горный гликолиевый — 0,05 мг, железа (II) оксид — 0,027 мг в блистере с календарной шкалой 21 шт., в коробке 1 блистер.
Характеристика
Низкодозированный монофазный пероральный контрацептив с антиандрогенным эффектом.
Фармакокинетика
Ципротерона ацетат. При приеме внутрь полностью абсорбируется, абсолютная биодоступность — 88%. После приема внутрь 1 драже Диане®-35 Cmax в сыворотке (15 нг/мл) достигается через 1,6 ч. После этого наблюдается двухфазное снижение его уровня в сыворотке, характеризующееся T1/2 0,8 ч и 2,3 дня. Общий Cl из сыворотки — 3,6 мл/мин/кг. Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбуминами плазмы, в свободном виде находится приблизительно 3,5-4,0% от общей концентрации в крови. Поскольку связывание с белками неспецифично, изменение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) не влияет на фармакокинетику ципротерона ацетата. Метаболизируется путем гидроксилирования и конъюгирования, основной метаболит в плазме человека — 15бета-гидроксильное производное. Некоторая часть дозы выводится в неизмененном виде с желчью. Б`oльшая часть дозы экскретируется в виде метаболитов с мочой или желчью в соотношении 3:7. Метаболиты из плазмы элиминируются с T1/2 1,7 дня. Этинилэстрадиол. После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется. В процессе всасывания и «первого прохождения» через печень значительная часть этинилэстрадиола метаболизируется, что обусловливает снижение биодоступности и ее вариабельность при приеме внутрь. После приема внутрь 1 драже Диане®-35 Cmax в сыворотке крови (80 пг/мл) достигается через 1,7 ч. Неспецифически связывается с альбуминами сыворотки. Только 2% этинилэстрадиола находится в плазме в свободном состоянии. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 5 л/кг, скорость метаболического клиренса из плазмы — около 5 мл/мин/кг. Уменьшение концентрации этинилэстрадиола в сыворотке крови носит двухфазный характер, первая фаза характеризуется T1/2 1-2 ч, вторая — приблизительно 20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. У кормящих матерей около 0,02% суточной дозы этинилэстрадиола может попадать в организм ребенка с грудным молоком. Прием других препаратов может оказывать влияние на системную биодоступность этинилэстрадиола. Однако взаимодействия с высокими дозами витамина С не выявлено. Этинилэстрадиол увеличивает печеночный синтез ГСПГ и кортикоид-связывающего глобулина (КСГ) во время непрерывного приема. Однако степень индукции ГСПГ зависит от химической структуры и дозы одновременно назначаемого гестагена. На фоне приема Диане®-35 концентрация ГСПГ в сыворотке повышается приблизительно со 100 до 300 нмоль/л, и сывороточная концентрация КСГ увеличивается приблизительно с 50 до 95 мкг/мл.
Фармакодинамика
Ципротерона ацетат ингибирует влияние андрогенов, которые также вырабатываются в женском организме. Таким образом, становится возможным лечение заболеваний, обусловленных повышенным образованием андрогенов или повышенной чувствительностью к этим гормонам. На фоне приема Диане®-35 снижается усиленная деятельность сальных желез, играющая важную роль в возникновении угрей и себореи. Через 3-4 мес терапии это обычно приводит к исчезновению имеющейся сыпи. Чрезмерная жирность волос и кожи исчезает еще раньше. Также уменьшается выпадение волос, часто сопровождающее себорею. Терапия Диане®-35 у женщин репродуктивного возраста уменьшает клинические проявления легких форм гирсутизма (в т.ч. повышенный рост волос на лице), однако эффект от лечения следует ожидать только после нескольких месяцев применения. Наряду с антиандрогенным действием, ципротерона ацетат обладает выраженной гестагенной активностью. Контрацептивный эффект Диане®-35 обусловлен различными факторами, наиболее важными из которых являются ингибирование овуляции и изменение секреции шеечной слизи. Помимо контрацептивного действия, комбинация эстрогена и гестагена оказывает позитивное неконтрацептивное влияние на состояние здоровья, которое следует учитывать при выборе метода контроля за рождаемостью. Цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии.
Показания к применению
— контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации,
— андрогенозависимые заболевания у женщин: угри (особенно их выраженные формы, сопровождающиеся себореей, воспалительными явлениями с образованием узлов /папулезно-пустулезные угри, узелково-кистозные угри/), андрогенная алопеция и легкие формы гирсутизма.
Противопоказания к применению
— тромбозы и тромбоэмболии, в т.ч. в анамнезе (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения),
— состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия),
— сахарный диабет, осложненный микроангиопатиями,
— наличие тяжелых или множественных факторов риска венозного или артериального тромбоза,
— заболевания или выраженные нарушения функции печени,
— опухоли печени (в т.ч. в анамнезе),
— гормонозависимые злокачественные опухоли, в т.ч. опухоли молочной железы или половых органов (в т.ч. в анамнезе),
— маточные кровотечения неясной этиологии,
— панкреатит (в т.ч. в анамнезе), если он сопровождался тяжелой гипертриглицеридемией,
— наличие в анамнезе мигрени, которая сопровождалась очаговой неврологической симптоматикой,
— лактация (грудное вскармливание),
— беременность или подозрение на нее,
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема Диане-35, препарат должен быть немедленно отменен.
Применение при беременности и детям
Препарат Диане-35® показан только после наступления менархе.
Побочные действия
Со стороны эндокринной системы: в редких случаях — нагрубание, болезненность, увеличение молочных желез и выделения из них, изменение массы тела.
Со стороны половой системы: в редких случаях — межменструальные кровотечения, изменения влагалищного секрета, изменение либидо.
Со стороны ЦНС: в редких случаях — головная боль, мигрень, снижение настроения.
Со стороны пищеварительной системы: в редких случаях — тошнота, рвота.
Прочие: в очень редких случаях — плохая переносимость контактных линз, аллергические реакции, появление пигментных пятен на лице (хлоазма).
Перечисленные побочные эффекты могут развиваться в первые несколько месяцев приема Диане-35 и обычно уменьшаются со временем.
Лекарственное взаимодействие
Лекарственные взаимодействия, в результате которых повышается клиренс половых гормонов, могут вести к прорывным маточным кровотечениям или снижению контрацептивной надежности. Это было установлено в отношении гидантоинов, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина, также есть подозрение в отношении окскарбазепина, топирамата, фелбамата и гризеофульвина. Во время приема рифампицина и в течение 28 дней после его отмены в дополнение к Диане®-35 должен использоваться барьерный метод контрацепции (например презерватив). Если сопутствующее назначение препарата начато в конце приема упаковки Диане®-35, следующая упаковка должна быть начата без обычного перерыва в приеме. Механизм этого взаимодействия основан на индукции этими препаратами печеночных ферментов. Контрацептивная надежность снижается при приеме таких антибиотиков, как ампициллин и тетрациклины. Механизм этого действия не выяснен. Женщины, получающие любые из упомянутых выше ЛС коротким курсом в дополнение к Диане®-35, должны временно использовать барьерный метод контрацепции во время сопутствующего приема препаратов и в течение 7 дней после их отмены. Женщинам, получающим эти препараты длительным курсом, следует рекомендовать иные (негормональные) методы контрацепции (например презерватив).
Передозировка
О серьезных побочных эффектах при передозировке не сообщалось. Симптомы: тошнота, рвота, незначительное влагалищное кровотечение (у молодых девочек). Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.
Меры предосторожности
Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу лечения в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной, до того как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата. Заболевания сердечно-сосудистой системы В ряде эпидемиологических исследований было выявлено некоторое повышение частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий при приеме комбинированных пероральных контрацептивов. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), в виде тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легких, может развиваться во время использования всех комбинированных пероральных контрацептивов. Приблизительная частота ВТЭ у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, с низкой дозой эстрогенов (меньше 50 мкг этинилэстрадиола) составляет до 4 на 10000 женщин в год в сравнении с 0,5-3 на 10000 женщин в год у женщин, не использующих пероральные контрацептивы. Однако частота ВТЭ, развивающейся при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, меньше, чем частота, связанная с беременностью (6 на 10000 беременных женщин в год). У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например почечных, печеночных, мезентериальных, вен и артерий сетчатки. Связь этих случаев с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана. Женщине необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу при развитии симптомов венозного или артериального тромбоза или цереброваскулярных нарушений, которые могут включать: одностороннюю боль в ноге и/или отек, внезапную сильную боль в груди, с иррадиацией в левую руку или без иррадиации, внезапную одышку, внезапный приступ кашля, любую необычную, сильную, длительную головную боль, усиление частоты и тяжести мигрени, внезапную частичную или полную потерю зрения, диплопию, нечленораздельную речь или афазию, головокружение, коллапс с/или без парциального припадка, слабость или очень значительную потерю чувствительности, внезапно появившуюся с одной стороны или в одной части тела, двигательные нарушения, симптомы «острого живота». Риск тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается: — с возрастом, — у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет), при наличии: — семейного анамнеза (т.е. венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте), — ожирения (индекс массы тела более чем 30 кг/м2), — дислипопротеинемии, — артериальной гипертензии, — заболеваний клапанов сердца, — фибрилляции предсердий, — длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на ногах или обширной травмы. В этих ситуациях желательно прекратить использование комбинированных пероральных контрацептивов (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 нед до нее) и не возобновлять прием в течение 2 нед после окончания иммобилизации. Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболий в послеродовом периоде. Циркуляторные нарушения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитическом уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или неспецифический язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии. Адекватное лечение этих заболеваний может уменьшить связанный с ними риск тромбоза. Биохимические параметры, которые могут указывать на предрасположенность к тромбозу, включают резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт). Следует учитывать, что риск тромбоза при беременности выше, чем при приеме комбинированных пероральных контрацептивов. Опухоли В некоторых эпидемиологических исследованиях было сообщено о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов. Его связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти случаи связаны с особенностями полового поведения и другими факторами типа вируса папилломы человека. Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований продемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный риск (RR=1,24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования использовали комбинированные пероральные контрацептивы. Его связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы. В редких случаях на фоне применения половых стероидов наблюдалось развитие опухолей печени. Появление сильных болей в области живота или признаков внутрибрюшного кровотечения, увеличение печени следует учитывать при проведении дифференциального диагноза. Другие состояния Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Взаимосвязь между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и артериальной гипертензией не установлена. Тем не менее, если во время их приема развивается стойкая артериальная гипертензия, целесообразно отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД. Следующие состояния развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, но их связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, формирование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитический уремический синдром, малая хорея (болезнь Сиденгама), герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом. Острые или хронические нарушения функции печени могут требовать прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых стероидов, требует прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Хотя комбинированные пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на резистентность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, обычно нет необходимости корректировать дозу сахароснижающих препаратов у больных сахарным диабетом, принимающих эти препараты. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением врача во время приема комбинированных пероральных контрацептивов. У женщин с гипертриглицеридемией или наличием сведений о ней в семейном анамнезе нельзя исключить повышение риска развития панкреатита во время приема комбинированных пероральных контрацептивов. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинированных пероральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ излучения. Если у женщин, страдающих от гирсутизма, симптомы развились недавно или значительно усилились, при проведении дифференциального диагноза следует учитывать другие причины, такие как андроген- продуцирующая опухоль, врожденная дисфункция коры надпочечников. Лабораторные тесты Прием комбинированных пероральных контрацептивов может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, уровень транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений. Влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не отмечалось.
